Recherche de nouveaux anthelminthiques pour la santé animale

Notre laboratoire développe de nouveaux anthelminthique pour la médecine vétérinaire, ciblant les strongles gastro-intestinaux des petits ruminants, et plus particulièrement Haemonchus contortus. H. contortus est un nématode parasite hématophage des ovins et caprins, extrêmement pathogène et responsable de pertes économiques majeures. En effet les moutons et chèvres infectés présentent des pertes de poids, une diminution de la quantité et de la qualité de la laine ainsi qu’une moindre production de lait. Le parasite exerce son activité pathogène principalement par son action spoliatrice. Le plus important problème posé par H. contortus est l’explosion des résistances à tous les anthelminthiques actuellement utilisés. La recherche d’alternatives est actuellement primordiale, pour contrer la propagation de ces résistances.

Une première approche est basée sur le design de nouveaux composés à squelette imidazo[1,2-a]pyridine. Notre lead actuel, identifié après un screening vis-à-vis de la paralysie larvaire, présente une CMI de 31.25µM. Plus intéressant encore, l’activité sur la mobilité des larves d’H. contortus a pu être corrélée à l’activité sur les récepteurs cholinergiques du parasite par des tests électrophysiologiques. Un mécanisme d’action rare de type antagoniste a été mis en évidence.
 

Infectiologie
 

Une deuxième approche s’intéresse à l’exploration du potentiel anthelminthique du lupin Lupinus spp., un protéagineux contenant notamment des alcaloïdes quinolizidiniques (lupanine, albine) qui ciblent les récepteurs cholinergiques nicotiniques des mammifères et donc potentiellement ceux des nématodes parasites. Un criblage préliminaire de macérations globales a permis la sélection de deux variétés de lupin blanc, la variété E063 amère et la variété ENERGY douce. Les alcaloïdes présents dans ces macérations aqueuses ont été extraits pour obtenir un pool alcaloïdique global. Ces fractions alcaloïdiques ont ensuite été testées sur la migration et le développement larvaire d’H. contortus. La variété amère, dont la fraction alcaloïdique est composée à 70 % de lupanine, a montré des activités inférieures à la variété douce ENERGY, à la fois en migration et en développement larvaire. Le résultat le plus notable est une inhibition totale du développement larvaire des isolats parasitaires sensible et résistant, par la fraction alcaloïdique de la variété ENERGY. Au niveau moléculaire, les alcaloïdes ont montré un mécanisme d’action rare d’antagonisme de deux récepteurs cholinergiques : le récepteur cholinergique sensible au lévamisole de Caenorhabditis elegans et le récepteur sensible à la nicotine d’H. contortus.

Lutte contre les infections fongiques réfractaires

Une thématique en plein développement au sein du laboratoire est la recherche de solutions pour traiter les infections fongiques réfractaires.

Mycétome

Nous travaillons entre autres sur le mycétome, en collaboration avec l’université de Khartoum au Soudan. Les mycétomes sont des infections sous-cutanées chroniques et mutilantes qui se développent après inoculation traumatique d’une bactérie (actinomycétome) ou d’un champignon (eumycétome). L’infection est caractérisée par la formation de tuméfactions indolores pouvant dégénérer vers des atteintes osseuses (le plus souvent du pied). Ces pathologie sont endémiques des régions tropicales sèches, et touchent quasi-exclusivement les populations rurales les plus pauvres. Dans le cas de l’eumycétome, les traitements antifongiques actuels sont peu efficaces (principalement des azolés, tel que le kétoconazole ou l’itraconazole) et nécessite de très longues périodes de traitements (de 8 à 24 mois). Dans de nombreux cas la chirurgie reste la seule option pour venir à bout de l’infection. Nous recherchons actuellement de nouvelles molécules avec une efficacité accrue sur le principal agent pathogène : Madurella mycetomatis. Les tests in vitro sont réalisés dans le laboratoire du professeur Wendy van de Sande (University of Rotterdam).

Pathologies cutanées

Notre équipe s’intéresse également à la gestion alternative et biomimétique de pathologies cutanées par la régulation du microbiote et la lutte contre les biofilms.

Dans ce projet nous nous intéressons plus particulièrement aux biomasses microalgales comme sources de métabolites d’intérêt : les acides gras libres. Des travaux préliminaires menés sur Spirulina platensis ont abouti au développement de solvants biosourcés pour l’enrichissement des extraits en ces métabolites. Les extraits enrichis obtenus ont montré une forte proportion d’acides gras polyinsaturés dont le pouvoir anti-infectieux est bien documenté. Ces extraits ont montré une bonne activité (80% d’inhibition à 0.2 mg/mL) de l’adhérence de Candida albicans, inhibant ainsi la formation de biofilm. Le pouvoir anti-oxydant a également été évalué et a montré des activités intéressantes.

Une approche par NADES est également en cours de développement au travers de financements obtenus dans le cadre de l’ARD Cosmétosciences.

 

Biomasse microalgale
Démarche expérimentale développée de la biomasse microalgale à l'évaluation des extraits.

 

Lutte contre l’antibiorésistance

Nous travaillons actuellement en collaborations avec des collègues microbiologistes du Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (INSERM U1100) et de l’équipe Bactérie et Risques Materno-Fœtal (UMR INRA 1282) afin de mettre au point de familles de molécules antibiotiques en ciblant notamment des souches bactériennes classée par l’OMS comme agent prioritaire résistant (P. aeruginosa, E. coli).
 

Métabolites de champignons marins