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Lutte contre les infections fongiques réfractaires

Une thématique en plein développement au sein du laboratoire est la recherche de solutions pour traiter les infections fongiques réfractaires.

Mycétome

Nous travaillons entre autres sur le mycétome, en collaboration avec l’université de Khartoum au Soudan. Les mycétomes sont des infections sous-cutanées chroniques et mutilantes qui se développent après inoculation traumatique d’une bactérie (actinomycétome) ou d’un champignon (eumycétome). L’infection est caractérisée par la formation de tuméfactions indolores pouvant dégénérer vers des atteintes osseuses (le plus souvent du pied). Ces pathologie sont endémiques des régions tropicales sèches, et touchent quasi-exclusivement les populations rurales les plus pauvres. Dans le cas de l’eumycétome, les traitements antifongiques actuels sont peu efficaces (principalement des azolés, tel que le kétoconazole ou l’itraconazole) et nécessite de très longues périodes de traitements (de 8 à 24 mois). Dans de nombreux cas la chirurgie reste la seule option pour venir à bout de l’infection. Nous recherchons actuellement de nouvelles molécules avec une efficacité accrue sur le principal agent pathogène : Madurella mycetomatis. Les tests in vitro sont réalisés dans le laboratoire du professeur Wendy van de Sande (University of Rotterdam).

Pathologies cutanées

Notre équipe s’intéresse également à la gestion alternative et biomimétique de pathologies cutanées par la régulation du microbiote et la lutte contre les biofilms.

Dans ce projet nous nous intéressons plus particulièrement aux biomasses microalgales comme sources de métabolites d’intérêt : les acides gras libres. Des travaux préliminaires menés sur Spirulina platensis ont abouti au développement de solvants biosourcés pour l’enrichissement des extraits en ces métabolites. Les extraits enrichis obtenus ont montré une forte proportion d’acides gras polyinsaturés dont le pouvoir anti-infectieux est bien documenté. Ces extraits ont montré une bonne activité (80% d’inhibition à 0.2 mg/mL) de l’adhérence de Candida albicans, inhibant ainsi la formation de biofilm. Le pouvoir anti-oxydant a également été évalué et a montré des activités intéressantes.

Une approche par NADES est également en cours de développement au travers de financements obtenus dans le cadre de l’ARD Cosmétosciences.

 

Biomasse microalgale
Démarche expérimentale développée de la biomasse microalgale à l'évaluation des extraits.

 

Lutte contre l’antibiorésistance

Nous travaillons actuellement en collaboration avec des collègues microbiologistes du Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (INSERM U1100) et de l’équipe Bactérie et Risques Materno-Fœtal (UMR INRA 1282) afin de mettre au point des familles de molécules antibiotiques en ciblant notamment des souches bactériennes classée par l’OMS comme agent prioritaire résistant (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli).
Ces molécules sont inspirées de phthalides naturels connus pour leurs propriétés antibactériennes :

 

Métabolites de champignons marins

Une nouvelle série de 11 analogues de la paecilocine A, a ainsi été préparée (Tetrahedron Lett. 2021, 152888) en utilisant une méthodologie développée au laboratoire :

L'évaluation biologique sur des souches de Staphylococcus aureus sensibles et résistantes à la méthicilline à permis de mettre en évidence certaines molécules très intéressantes, avec notamment des activités 4 à 32 fois supérieures vis-à-vis des souches résistantes. Ce travail à également apporté des données de relation structure-activité sur ce squelette peu étudié.
 

Nouveaux anti-tuberculeux

Un troisième axe de recherche au laboratoire s'attache à développer de nouvelles molécules ciblant Mycobacterium tuberculosis, l'agent pathogène de la tuberculose, maladie qui est responsable encore aujourd'hui de millions de morts dans le monde. L'apparition de souches résistantes aux traitements actuels pose un problème de plus en plus préoccupant, notamment avec des souches XDR (extensively-drug-resistant) qui résistent à quasiment tous les traitements disponibles actuellement. 

Plusieurs nouvelles séries hétérocycliques ont été préparées au laboratoire, en série oxazino-indole (Bioorg. Med. Chem. 2020, 115579), oxazepino-indole et oxepino-indole.

Certaines de ces molécules présentent des CMI jusqu'à 3.1 µM sur M. tuberculosis. Cette activité a pu être corrélée à une action sur l'UDP-galactose mutase (UGM), une enzyme contribuant à la synthèse de la parois mycobactérienne.